Con la costituzione dell'Azienda Speciale Palaexpo nel 1998, il Palazzo delle Esposizioni ha assunto un ruolo di primo piano nell'ambito delle attività culturali promosse dal Comune di Roma. Si è trattato della prima Azienda in campo nazionale dedicata esclusivamente alla cultura, con una prevalenza delle arti visive. Questa scelta è stata determinata dalla necessità di potenziare uno spazio unico nel contesto cittadino, come dimensioni e come molteplicità di funzioni, attraverso una sorta di autonomia che garantisse una più agile gestione dal punto di vista amministrativo, e soprattutto l'elaborazione e l'attuazione di programmi culturali decisi all'interno della struttura.
L'attività svolta in questi anni ha tenuto conto, in primo luogo, delle caratteristiche dei diversi spazi, diversificandoli, e delle percorrenze. Non avendo, infatti, un luogo di accoglienza per il pubblico, è stato reso accessibile, senza pagare il biglietto, l'attraversamento dell'asse centrale, dall'entrata fino all'ala posteriore, dove si svolgevano i servizi (ristorazione, libreria, oggettistica), riproponendo quel collegamento in orizzontale, voluto da Piacentini "dalla strada verso l'interno e dall'interno verso la strada", nel tentativo di favorire un'osmosi tra spazi interni e spazi esterni. Particolarmente significativa è stata poi la scelta di caratterizzare gli ambienti secondo i diversi tipi di attività espositiva, proposito generalmente mantenuto a meno che la dimensione delle mostre non richiedesse uno sconfinamento. Nel piano monumentale sono state allestite le grandi mostre di arte antica, moderna e contemporanea, a cui si è accennato nel capitolo precedente, spesso a carattere interdisciplinare o con una grande varietà di materiali e di opere esposte.
Il piano superiore è stato idealmente diviso in due zone: nelle sale più grandi sono state esposte principalmente mostre monografiche (quelle già citate ed altre) o dedicate ad un preciso nucleo tematico come Il volto di Cristo organizzata in occasione del Giubileo del 2000. Nelle sale più piccole del piano superiore, spesso estendendosi anche allo spazio anulare di collegamento tra le due parti dell'edificio, sono state realizzate mostre di fotografia con una continuità eccezionale. Questo è stato un aspetto certamente innovativo nelle attività dell'Azienda Speciale Palaexpo ed ha costituito un caso esemplare per Roma, nel momento in cui la fotografia ha riacquisito un ruolo di primo piano, a livello internazionale, nel panorama delle iniziative culturali e nell'interesse del pubblico. Mostre molto varie, dalle personali (la prima grande antologica di Mario Giacomelli, poco prima della scomparsa del grande fotografo; Parigi+Klein; Francesca Woodman. Providence, Roma, New York; Gianni Berengo Gardin. Copyright; Herb Ritts, e molte altre), alle mostre sull'avanguardia e la sperimentazione nel campo della fotografia e nei rapporti con il mondo dell'arte come quella dedicata ad Alfred Stieglitz e i fotografi di Camera Work; ai grandi fotografi dell'Agenzia Magnum e ai reportage sugli eventi decisivi della società contemporanea: Magnum, testimoni e visionari. 1989-1999 il mondo in dieci anni di fotografia.
Altro aspetto fortemente innovativo nelle attività dell'Azienda Speciale Palaexpo è stato quello di dedicare uno spazio alle ricerche attuali nel campo dell'arte, affiancando spesso alle mostre altre iniziative, dagli spettacoli teatrali alla danza, a rassegne musicali, a performance, per creare un dialogo costante tra i differenti linguaggi creativi. Questa attività si è svolta negli spazi sottostanti del Palazzo delle Esposizioni (che verranno potenziati con il restauro), secondo due linee progettuali: la prima, denominata Project rooms, destinata ad ospitare mostre concepite attorno a progetti specifici appositamente creati per quello spazio. Inaugurata con un importante lavoro dell'americano Sol Lewitt, che aveva rivestito con grandi superfici di colore due sale, questa attività si è svolta nel corso di due anni con una serie di installazioni di artisti già affermati o emergenti, tra cui va ricordato il lavoro di Luca Vitone dedicato alla città di Genova, quello di Botto e Bruno consistente in una grande installazione fotografica, quello di Ugo Rondinone che aveva ricoperto di frammenti di specchi la fontana centrale e una parete.
L'altra linea di ricerca era invece rivolta in particolare a come le nuove tecnologie e i mezzi di comunicazione di massa hanno modificato il mondo dell’arte. Tra queste mostre la più significativa è stata Gravità Zero. Arte, tecnologia e nuovi spazi dell’identità, con la presenza di 13 artisti internazionali, dedicata appunto alle trasformazioni operate dai nuovi mezzi nella concezione stessa dell'arte e nei modi di operare.
Infine, sempre sul tema della tecnologia e dei consumi diffusi, Play. Il mondo dei videogiochi, che ricostruiva l'evoluzione di questa tecnica, ne presentava i personaggi più famosi, il fascino e l'attrazione dei racconti, delle immagini, coinvolgendo il pubblico a parteciparvi direttamente. Con questa mostra si è chiusa l'attività del Palazzo delle Esposizioni per iniziare i restauri.